2016年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎深度解讀

時間：2017-10-12     點擊數：4751

北京時間10月3日下午17：30，2016年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉，來自東京工業(yè)大學的研究者Yoshinori Ohsumi因發(fā)現自體吞噬（autophagy）的機制而獲得此獎。

自體吞噬是細胞中一種降解和再生細胞組分的基本細胞過程，詞語“autophagy”源自希臘詞語“auto-”和吞噬（phagein），前者意思是“自我”(self)，而后者的意思則是“去吃”，而自噬表示的就是“自己把自己吃掉”（self eating）；自體吞噬這種概念是20世紀60年代提出來的，當時科學家們首次觀察到細胞能夠通過將自身內容物裹入到膜結構中來破壞內容物，從而形成袋裝的囊泡結構，這種囊泡結構能夠被運輸到再循環(huán)小泡結構中進行降解，這種小泡結構稱之為溶酶體，研究這種現象的困難性意味著到現在為止科學家們對此知之甚少，直到20世紀90年代早期研究者Yoshinori Ohsumi進行了一系列實驗，他利用面包酵母進行研究鑒別出于對自體吞噬作用非常重要的關鍵基因，隨后他進行了大量研究闡明了酵母細胞中自體吞噬作用發(fā)生的分子機制，并且也在我們的機體細胞中發(fā)現了類似更為復雜的機制。

Yoshinori Ohsumi的研究發(fā)現開啟了科學家揭示細胞循環(huán)自身內容物的新紀元，他的研究發(fā)現為理解許多機體生理學過程中自體吞噬的重要性奠定了堅實的基礎，比如機體如何適應饑餓或者如何對感染產生反應等，自體吞噬基因的突變會引發(fā)多種疾病發(fā)生，而且自體吞噬的過程還參與了多種疾病的發(fā)生，包括癌癥和神經變性疾病等。

降解—所有活細胞中的一項關鍵功能

20世紀50年代中期，科學家門觀察到了一種新型特殊的細胞區(qū)室，名為細胞器，細胞器中含有多種酶類能夠消化蛋白質、碳水化合物和脂質；這種特殊的細胞區(qū)室被看做是溶酶體，其能夠發(fā)揮降解細胞組分的重要作用，1974年來自比利時的科學家Christian de Duve因發(fā)現了溶酶體而獲得了當年的諾貝爾生理學及醫(yī)學獎；20世紀60年代隨著科學研究的深入，科學家們又有了新的發(fā)現，他們在溶酶體內部有時候能夠發(fā)現細胞組分甚至是整個細胞器，而細胞似乎有一種策略能夠將大型的“貨物”運輸到溶酶體中；深入的生化和顯微鏡分析揭示了一種能將細胞“貨物”轉運到溶酶體中用于降解的新型囊泡（如圖1）；在發(fā)現了溶酶體后研究者Christian de Duve就創(chuàng)造了“autophagy”這個詞，寓意“自己吃自己”，為了描述這個過程，研究者將這種新型的囊泡結構命名為“自噬體”（autophagosomes）。

Figure 1（圖1）：我們的細胞有著不同特殊的細胞區(qū)室，而溶酶體就組成了這么一個區(qū)室，并且含有能夠消化多種細胞組分的酶類；研究者就在細胞中發(fā)現了名為自噬體的全新類型的囊泡，隨著自噬體的形成，其就會吞入細胞組分，包括損傷的蛋白和細胞器等；最終自噬體就會同溶酶體進行融合，進而將細胞組分降解為小型的組分，上述過程就為細胞提供了大量的營養(yǎng)物質以及用于細胞再生的結構部件。

20世紀七八十年代，研究者們重點關注于另外一種用于降解蛋白的系統(tǒng)，即為“蛋白酶體”（proteasome），隨著2004年諾貝爾化學獎揭曉，科學家Aaron Ciechanover， Avram Hershko和Irwin Rose因發(fā)現泛素介導的蛋白質降解而獲獎，此后研究者們對蛋白酶體開展了大量研究，蛋白酶體能夠有效地一個接一個降解蛋白質，但這種機制并不能夠解釋細胞去除大型蛋白復合體以及耗盡細胞器的機制，那么自體吞噬的過程就是答案嘛？如果是這樣的話，那么自體吞噬背后的機制又是什么？

一項突破性的實驗

研究者Yoshinori Ohsumi從事于多項領域的研究，但從1988年建立實驗室開始，他就開始重點關注于細胞液泡中蛋白質降解機制的研究，細胞液泡是和人類細胞溶酶體相對應的一種特殊細胞器，酵母細胞相對更容易研究一些，因為其經常作為科學家們研究人類細胞的良好模型，尤其是酵母細胞能夠被用于鑒別對復雜細胞通路非常關鍵的基因；但Yoshinori Ohsumi面臨著一項挑戰(zhàn)，那就是酵母細胞非常小，而且在顯微鏡下細胞中的內在結構并不容易被區(qū)分，同時研究者也并不確定是否在酵母細胞中存在自體吞噬的過程，Ohsumi推斷，是否能在自體吞噬過程處于活性狀態(tài)時干擾液泡中的降解過程，隨后自噬體就會在液泡中積累，這樣一來就能夠在顯微鏡下觀察到。

隨后研究者Yoshinori Ohsumi培養(yǎng)了缺失液泡降解酶類的酵母突變體，同時通過使得細胞饑餓來刺激自體吞噬作用的發(fā)生，結果非常驚人！隨著時間過去，細胞液泡中慢慢充滿了小型的囊泡結構，而且這些囊泡結構并不會被降解（圖2）；這些囊泡結構就是自噬體，而且研究者的實驗證明了在酵母細胞中的確存在自體吞噬過程，盡管該過程非常重要，如今Yoshinori Ohsumi僅有一種方法來鑒別參與自體吞噬過程的關鍵基因并且對其進行特性研究，這是一項突破性的發(fā)現，1992年研究者Ohsumi發(fā)表了相關的研究結果。

Figure 2（圖2）：在酵母細胞中（左側）存在著和哺乳動物細胞溶酶體相對應的名為“液泡”（空泡）結構的大型細胞區(qū)室，研究者開發(fā)了缺失液泡降解酶類的酵母，當這些酵母細胞處于饑餓狀態(tài)下時，自噬體就會在液泡中（中間圖）不斷積累。研究者的實驗結果表明，自體吞噬過程存在于酵母細胞中，下一步Ohsumi對成千上萬個酵母突變體（右側圖）進行了研究，并且鑒別出了對自體吞噬過程非常重要的基因。

自體吞噬基因被發(fā)現

如今研究者Yoshinori Ohsumi利用其工程化的酵母菌株進行研究，即在饑餓狀態(tài)下能夠積累自噬體的酵母細胞；如果對自體吞噬作用重要的基因處于失活狀態(tài)下自噬體的積累過程并不會發(fā)生，于是Ohsumi將酵母細胞暴露于一種特殊的化學物中，這種化學物能夠隨機引發(fā)多種基因發(fā)生突變，隨后研究者就能夠誘導酵母細胞發(fā)生自噬作用，在發(fā)現酵母細胞中存在自噬過程的一年內，研究者Yoshinori Ohsumi還鑒別出了第一批對自噬作用非常重要的基因，在接下來的一系列研究中，研究者對這些基因所編碼的蛋白質的功能進行了特性研究和描述，結果表明，自體吞噬過程能夠被一系列級聯的蛋白質和蛋白質復合體所控制，每一種蛋白質或蛋白質復合體都能夠調節(jié)自噬體開始和形成的不同階段的發(fā)生。（圖3）

Figure 3（圖3）：Yoshinori Ohsumi研究了關鍵自噬基因編碼的蛋白質的功能，同時他還闡明了壓力信號如何開啟自體吞噬作用以及蛋白質和蛋白質復合體如何促進自噬體形成的不同階段的發(fā)生。

自噬作用—細胞中必要的一種機制

在酵母細胞中自噬過程及其機體被鑒別后，一系列問題誕生了，有人就想知道相應的機制是否也能夠在其它有機體的細胞中控制自體吞噬過程呢？那么研究者很快就能夠在我們機體的細胞中鑒別出相同的機制了，利用可用的研究工具，科學家們就調查了自體吞噬在人類機體中的重要性。

感謝研究者Yoshinori Ohsumi和其它從事后續(xù)研究的科學家們，如今我們知道，自噬能夠控制細胞中重要的生理學功能，細胞中的組分需要被降解并且回收利用，而自噬作用就能夠快速提供能量并且為細胞組分的回收利用提供基本的構件，同時自噬對于細胞對饑餓及其它壓力的反應也至關重要。在機體感染后，自噬能夠消滅外來入侵的細菌和病毒，而且自噬對于胚胎發(fā)育和細胞分化也很關鍵，細胞還能夠利用自噬來消除損傷的蛋白質和細胞器，這種細胞內部的質量控制機制對于應對老化帶來的副作用也發(fā)揮著至關重要的作用。

干擾自噬作用或許和老年人患帕金森疾病、2型糖尿病及其它機體障礙直接相關，自噬基因的突變往往也會引發(fā)遺傳性疾病的發(fā)生，干擾自體吞噬過程或許會誘發(fā)機體癌癥發(fā)生，如今研究者需要進行更為深入的研究來開發(fā)新型靶向作用自噬作用的療法來治療多種類型的疾病。

我們知道自體吞噬過程已經超過50年了，但自20世紀90年代研究者Yoshinori Ohsumi發(fā)現自噬作用后，自噬在生理學和醫(yī)學研究中的關鍵角色和作用才被發(fā)現，基于科學家的Yoshinori Ohsumi的突破性研究發(fā)現，諾獎委員會授予其2016年諾貝爾生理學及醫(yī)學獎。

相關參考資料：

Takeshige， K.， Baba， M.， Tsuboi， S.， Noda， T. and Ohsumi， Y. (1992). Autophagy in yeast demonstrated with proteinase-deficient mutants and conditions for its induction. Journal of Cell Biology 119， 301-311

Tsukada， M. and Ohsumi， Y. (1993). Isolation and characterization of autophagy-defective mutants of Saccharomyces cervisiae. FEBS Letters 333， 169-174

Mizushima， N.， Noda， T.， Yoshimori， T.， Tanaka， Y.， Ishii， T.， George， M.D.， Klionsky， D.J.， Ohsumi， M. and Ohsumi， Y. (1998). A protein conjugation system essential for autophagy. Nature 395， 395-398

Ichimura， Y.， Kirisako T.， Takao， T.， Satomi， Y.， Shimonishi， Y.， Ishihara， N.， Mizushima， N.， Tanida， I.， Kominami， E.， Ohsumi， M.， Noda， T. and Ohsumi， Y. (2000). A ubiquitin-like system mediates protein lipidation. Nature， 408， 488-492

研究者Yoshinori Ohsumi簡介：Yoshinori Ohsumi于1945年生于日本福岡市，1974年他在東京大學獲得博士學位，在美國洛克菲勒大學度過3年的研究時光后，他回到了東京大學并且建立了自己的實驗室，2009年開始，他在東京工業(yè)大學(Tokyo Institute of Technology)取得教授職稱并且從事相關研究。（生物谷Bioon.com）